Ehrlich et Langley ils font un siecle constataient deja l’existence d’une relation entre la dose administree et l’effet obtenu, Clark developpa l’hypothese d’apri?s laquelle l’interaction medicament-recepteur reste une reaction reversible gouvernee avec la loi d’action de masse. Selon une telle theorie de l’occupation des recepteurs, l’effet pharmacodynamique du medicament est proportionnel au nombre de recepteurs occupes (figure 1) :
Figure 1 : Theorie de l’occupation des recepteurs
Selon une telle theorie plus la capacite de fixation, appelee affinite, de M sur R est elevee plus l’equilibre est deplace par la droite et l’effet pharmacologique qui en resulte est important. Cette theorie neglige les mecanismes cellulaires d’amplification et le caractere multifactoriel d’une reponse. Si M active le recepteur c’est 1 agoniste.
Si M n’active gui?re le recepteur c’est un antagoniste
Figure 2 : Relation concentration – effet
J’ai representation graphique (figure 2) de l’evolution de l’effet en fonction du logarithme en concentration reste une courbe appelee sigmoide (la relation est une hyperbole si l’effet reste exprime au regard de la concentration – et non de le logarithme).
Notre part mediane d’la sigmoide peut etre assimilee a une droite dont la pente est l’une des caracteristiques de l’activite de la molecule, le plateau apparai®t comme l’effet maximum : Emax, pouvant etre obtenu.
J’ai concentration entrainant 50 % de l’effet maximum definie J’ai concentration efficace 50 : CE 50. Cette CE50 caracterise la puissance une molecule
J’ai relation concentration – effet d’un agoniste reste definie par la puissance, la pente et le Emax.
L’amplitude de l’effet (Emax) n’est gui?re identique Afin de chacune des molecules se fixant dans 1 recepteur R, Ariens (1954) introduit la notion de l’activite intrinseque a (alpha, figure 1) .
Figure 1 : Activite intrinseque alpha ou a
Diverses types d’antagonistes peuvent etre definis par rapport aux caracteristiques des courbes concentration – reponse obtenues :
– Antagonistes competitifs reversibles ou surmontables : ils ne modifient nullement la nature et la reactivite du recepteur, une augmentation une concentration d’agoniste permet de retrouver l’action pharmacologique anterieure, l’activite intrinseque n’est jamais diminuee ; la courbe reste deplacee par la droite au regard de la concentration de l’antagoniste et de sa puissance (figure 1).
Figure 1 : Antagoniste competitif
Notre puissance d’un antagoniste competitif reversible reste quantifiee avec le pA2 defini comme le logarithme negatif d’une concentration de l’antagoniste qui necessite le doublement d’la concentration de l’agoniste pour maintenir le aussi effet. Plus le pA2 reste eleve plus l’antagoniste reste puissant.
– Antagonistes irreversibles ou insurmontables (non competitifs) : ils se lient au recepteur ou sur un nouvelle site (effet allosterique) avec une tres forte affinite ou par liaison covalente , ils ont la possibilite de aussi agir par d’autres mecanismes biochimiques. Une augmentation de la concentration d’agoniste ne permettra pas de « surmonter » l’antagonisme, la moult recepteur disponible pour l’agoniste reste moindre. Il y a diminution de l’affinite et baisse de l’activite maximale de l’agoniste (figure 2).
Figure 2 : Antagoniste non competitif sans recepteurs de reserve
S’il existe des recepteurs de reserve dans le tissu etudie, l’antagoniste non competitif entraine un glissement d’une courbe vers la droite a toutes les faibles doses puis une diminution de l’effet maximum Quand l’ensemble des recepteurs de reserve sont occupes (figure 3).
Figure 3 : Antagonisme non competitif avec recepteurs de reserve
– Antagonistes physiologiques ou fonctionnels : ces molecules s’opposent a l’effet d’un ligand agoniste en agissant via une d’autres de recepteurs ou systemes modulant l’effet d’la stimulation du recepteur etudie. La courbe concentration – effet reste deplacee par la droite, le Emax et J’ai pente seront le plus souvent modifies.
Interaction agoniste complet – agoniste partiel En presence d’un agoniste complet , 1 agoniste partiel se comporte tel 1 antagoniste competitif, la courbe concentration-reponse est deplacee par la droite (figure 4).
Figure 4 : Interaction agoniste complet – agoniste partiel
Afin d’obtenir une synergie d’action, on va pouvoir assoocier diverses principes actifs ayant des mecanismes d’action identiques ou, moins rarement, differents.
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